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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

弘扬科学家精神：涵养优良学风 勇攀科研高峰******

　　涵养优良学风 勇攀科研高峰(讲述·弘扬科学家精神(特别策划))

　　路虽远，行则将至；事虽难，做则必成。

　　过去一年，在科技强国一线，涌现出很多战略科学家、一流科技领军人才、青年科技人才、卓越工程师，他们用专注和专业突破一道道世界难题，在奋力攻关中，弘扬科学家精神，培育创新文化，涵养优良学风。

　　自2021年底开栏以来，本报“讲述·弘扬科学家精神”栏目累计刊发40期报道，报道了一大批来自各行各业的科学家。春节前夕，本报记者回访曾经报道过的部分科学家，倾听他们心怀家国、求实创新、协力攻关、默默奉献的动人故事，感悟他们身上爱国、创新、求实、奉献、协同、育人的科学家精神。

　　——编 者

　　爱 国

　　国家海洋监测设备工程技术研究中心主任王军成

　　坚持做国家需要的事情

　　本报记者 李 蕊

　　距离第一次见到国家海洋监测设备工程技术研究中心主任王军成教授，已过去一年时间。可初见时的情景，依然历历在目：王军成两鬓已是斑白，身着一件陈旧的深灰色大褂，手中握笔，伏案修改着学术论文，听到记者的声音，他抬起头来，露出和蔼可亲的笑容。

　　四十余载，从青丝到白发，王军成持续在海洋监测领域耕耘。浮标是海洋环境探测、监测的基础装备，在上世纪80年代以前，我国的国产浮标装备和相关技术应用几乎空白，而国际上已经建立了业务化的浮标监测网。王军成带领团队走遍沿海，每天向国家海洋局和中国气象局提供约3万组气象水文数据，为我国发展海洋事业提供了技术支撑。

　　“我这辈子，人在陆上，根在海里。”这是王军成常说的一句话。从事海洋浮标研究异常艰苦，甚至充满危险。有一次，王军成与团队成员乘船去检修浮标，那天风大，海浪高达2米，他一边修一边吐；那次作业，船与浮标发生了猛烈碰撞，危急时刻，他只能系上绳子、套上救生圈逃生。

　　再次提起这些经历，王军成仍心有余悸。环境异常艰苦，但王军成依然笃行不怠。“必须加快新型智能海洋浮标研发，让新一代浮标充满‘智慧’。”采访时，谈及下一步工作，王军成兴奋不已，他的眼里闪着光彩，那是他对海洋事业发自内心的热爱。

　　过去一年，王军成依然忙碌，带领团队日夜攻关，开展自主可控的浮标智能化前沿技术研究。新年伊始，马不停蹄，他们正忙于重点攻克浮标智能化研究的一些关键技术，推动实现我国海洋监测浮标网从“自动化”向“智能化”的升级换代。

　　记得上次采访时，先生指着窗外的一座山说，平日里，他总会抽出时间去爬山。“科学事业就像攀登，有陡如峭壁的山坡，甚至充满危险，唯有坚持下来，才能‘一览众山小’。”

　　建功海洋，矢志报国，几十载如一日，初心始终不改，坚持做国家需要的事情，这种精神令人肃然起敬。他希望这种精神在有志青年中得以传承，化为理想信念的火种，最终汇聚成献身海洋事业、报效祖国的磅礴力量。

　　创 新

　　河南大学纳米材料工程研究中心总工程师张治军

　　下好创新这步先手棋

　　本报记者 王 者

　　再次来到河南大学纳米材料工程研究中心中试基地，总工程师张治军依旧在忙碌，在初级放大实验平台，他正紧张地调整各项参数。谈及过去一年，张治军直言“收获满满”。“党的二十大报告提出：完善科技创新体系。从事纳米材料的研究更是要坚定不移地进行创新。”临近春节，张治军仍每日工作繁忙。

　　2022年下半年，张治军独辟蹊径，从橡胶材料生产最初始的工序入手，把纳米材料与传统橡胶材料工艺相结合，对橡胶材料生产进行了大胆尝试。在中试基地，一条可实现从特种纳米二氧化硅到复合橡胶连续化生产的湿法混炼胶示范性生产线已建成并投入使用。

　　为了验证示范生产线的效能，张治军不辞辛苦，多次赴外地进行考察和现场实验。去年9月底，他带领10名由教师、硕士研究生和技术工人组成的科研团队，携带30余吨设备和实验材料，跋涉3000余公里，远赴中缅边境的橡胶生产工厂，开展天然鲜胶乳与纳米材料连续湿法混炼工程技术的深度验证试验。

　　在云南工作生活期间，张治军总是亲力亲为，带领团队成员赤脚踏入胶池观察、思索，有时在胶池中一站就是好几个小时，一天下来早已汗流浃背。晚上，他还要及时整理白天的实验数据，制定第二天的实验方案。“时间紧迫，容不得半点马虎，有好的想法就要尽快落到实处。”张治军说。

　　“科学实验就是一个‘现象观察—分析判断—总结改进’的过程，从事科学研究就要不断提高自己的分析判断能力，持续创新，这是一个合格科研工作者不断进步的过程。”在外实验期间，他常常把自己对科研的感悟与团队成员分享，激励团队成员不断创新、不断进步。

　　在科技创新的道路上，张治军始终砥砺奋进、不断前行，从高性能纳米润滑油材料到特种功能纳米二氧化硅再到橡胶材料，正是在创新精神的驱动之下，张治军跨过了一座座大山，取得了一个个新的成就。在科研的征途中，只有下好创新这步先手棋，才能把握科技进步的主动性。勇于创新、敢于创新，张治军步履不停……

　　育 人

　　北京大学工学院教授张信荣

　　培养更多高质量科研人才

　　本报记者 吴 月

　　冬日的国家速滑馆，吸引了不少游客。“冰丝带”中应用的二氧化碳跨临界直冷制冰系统，凝结了北京大学工学院教授张信荣的创新与坚守。

　　“大型二氧化碳制冷及其跨临界全热回收技术在北京冬奥会的应用，只是一个起点。未来，很多领域都可以应用我们的技术。”时隔半年多再次见到张信荣，记者感到他的话语间多了几分轻松。从煤矿深层热害治理到二氧化碳储能，从数据中心到零碳机场，张信荣细数最新的研究成果，每一项都令人惊叹。

　　丰硕的成果，成为张信荣的教学素材。“教书育人是我们的主要职责。”张信荣说，“我一直都在思考，如何才能培养出高质量人才。要教育引导学生热爱科学、追求真理，服务国家和社会。”怀着这份初心，张信荣且行且思。

　　课堂上，有精心的讲授。上学期，为了给工学院大一学生讲好“现代工学通论”课程讲座，张信荣在课前花了很长时间备课。“如何启发学生思考、向学生提出哪些问题，都需要提前认真准备。”课后，学生们围着张信荣请教问题，久久不散。教师用心教，学生用心悟，成为课堂上的一道风景。

　　活动中，有投入的身影。2022年9月，北京大学开学典礼上，张信荣作为教师代表发言，他鼓励学生们勤于思考、勇于创新；在教授茶座活动中，他结合科研经历，寄语学生们“多学习、勤思考，认准目标、不断努力”。展现自己科研工作者的理想与坚守的同时，也向同学们展现师者的关怀、学者的情怀。

　　实验室里，有悉心的指导。“这一年，学生们进步都很快！”谈到学生的成长，张信荣十分高兴。他的办公室隔壁就是学生们的实验室。他注重为学生营造良好的学术氛围、培养学生独立解决科研问题的能力。

　　做好老师，要执着于教书育人，有热爱教育的定力、淡泊名利的坚守。张信荣始终坚守初心，在教书育人和科研创新上不断创造新业绩。

　　求 实

　　中科院成都生物研究所原研究员印开蒲

　　让所做的东西都立得住脚

　　本报记者 王永战

　　第五版修改书稿上，密密麻麻的便签记录下一个个要修改的地方；打开手头的第六版修改书稿，中国科学院成都生物研究所原研究员印开蒲又讲起添加说明文字的情况。对每一版书稿都精心思考、修改，印开蒲迎来了新作《百年变迁——两位东西方植物学家的影像重逢》一书的出版印刷。

　　新作来之不易。拍摄过程中，年近八旬的印开蒲背起行囊再出发，不顾高龄体力下降，重访多个老照片拍摄地，记录下生态环境变迁的点滴。而在书籍编辑和校对过程中，老人又一个一个字琢磨，一处一处思考，确保内容准确无误。矢志求实，印开蒲要让作品经得住历史和读者的检验。“不能有一处遗漏，也不能有一处含糊，全部都要弄通弄明白。”印开蒲说。

　　回想起10余年前《百年追寻——见证中国西部环境变迁》一书出版发行，过往历历在目。那是印开蒲历时6年，走遍四川、重庆和湖北等地寻访、拍摄和记录的成果。当时书籍甫一出版，就掀起一股潮流，许多人自发拍摄生态照片，记录环境变迁。而今，捧起即将付梓的再版书稿，印开蒲仍然对每一个细节都记忆犹新，还常常把有趣的内容分享给读者。“在选照片时，要通盘考虑，不能缺漏、更不能含糊，有些变化很大的地方，还要找当地的老乡和县档案馆的专家咨询核实。”

　　择一事，终一生。成为一名生态学家，于印开蒲而言也许偶然，但60余年坚持却绝非意外。从学习绘制植被地图，到参与横断山脉植被调查等多项考察，从建言九寨沟和亚丁自然生态保护，到记录跨越百年的生态环境变迁，履行好作为生态学家的责任，印开蒲始终坚持记录事实、讲述真实、传播现实。植被分布在他的精细测量下转变为可供后人研究的基础资料，生态环境变迁在他的讲述下受到广泛关注，西部生态环境变迁在他的记录下成为阐释美丽中国的最好注脚。

　　一切源于求实，一切得益于求实。“让所做的东西都立得住脚”，这位老生态学家用一生证明好成果经得住历史和实践检验。

　　奉 献

　　青海省地质矿产勘查开发局总工程师潘彤

　　在高原上绽放青春年华

　　本报记者 贾丰丰

　　夹杂着零星雪花，寒风掠过城市的上空。夜色中，青海矿产勘查开发局12楼，总工程师潘彤的办公室内依然灯火通明……

　　“目前，我们正围绕柴达木盆地盐湖资源的保障能力提升进行集中攻关研究，特别是深层含钾卤水的形成机理、开发利用、成矿单元划分及成矿过程等，过年前还有一些工作要抓紧干完。”晶莹剔透的盐花，对潘彤来说意义非凡，因为这背后连接着国家战略性矿产的安全供给，“随着我们对柴达木盆地成矿单元和成矿规律认识的不断深入，这将为青海建设世界级盐湖产业基地提供新的找矿方向。”

　　从两个千万吨级铜铅锌国家资源储备基地轮廓初显，到察尔汗盐湖、锡铁山开发利用，再到助力青藏高原生态保护……这些年，潘彤和同事们用脚步踏遍了高原的山山水水，高原也塑造了他们勇攀高峰的坚韧品格，赋予了他们像大山一样默默坚守的性格特质。“野外工作不仅是对地质现象的记录与描绘，更饱含着对壮美山河和边远地区群众真挚的爱，能把个人的事业与奉献祖国、造福人民结合起来，何其有幸！”年近花甲，潘彤依然干劲满满。

　　“选择了地质工作，就选择了和荒山野岭作伴，选择了对大地深处的艰难探索。”潘彤说，这不仅意味着艰苦的付出，更意味着道路的曲折。“最多时，我们有上万人奋战在找矿一线，但每一次出成果都十分艰辛，我们相信，只要不怕苦、不服输，使劲钻研，功夫就不负苦心人。”潘彤说，“就像每个战士都想建立战功一样，为祖国找到富矿是每个地质队员的梦想。每一次地质发现都离不开前人的积累、同事的配合，这背后，是地质人不怕吃苦的劲头、反复试错的勇气，也是拼搏奉献的传统。”

　　科学探索从来都不是坦途，但大地不会辜负每一个努力前行、不断攀登的人。正如潘彤所言，“只要心怀家国，奉献又何尝不是一种绽放，高原就是人生的舞台，这是我们地质人的诗与远方，也是无言的浪漫！”

　　协 同

　　中科院国家授时中心量子频标研究团队

　　像齿轮嵌套一样精诚合作

　　本报记者 原韬雄

　　2022年10月31日下午，中国空间站梦天实验舱在文昌航天发射场发射成功；2000公里外，坐落于陕西西安临潼区的中科院国家授时中心掌声阵阵……在梦天实验舱内，有着他们心血的结晶——空间站高精度时频科学实验系统。

　　该系统由任务总体单位中科院国家授时中心联合中科院上海技术物理研究所，一起组织国内10余家单位共同研制，是梦天实验舱内最复杂、难度最高的科学实验系统。它将是全球最高精度的时间频率产生及原型系统，包含了国际首台空间光钟、国际首台空间超窄线宽激光器、国际首套具有微波和激光双链路的低轨航天器天地时间频率比对系统……这些科研成果的背后，凝聚了众多科学家的智慧与心血。

　　国家授时中心主任张首刚是该项目的首席科学家和总指挥。上次见他是10个月前，如今再次见面，他依然腰板笔直、走路带风，却能从他的双眼中看出明显的疲态。“把地面实验室里近40立方米的三台原子钟、比对测试系统及光纤时频传递系统等装置压缩进容积不到1.2立方米的空间站实验柜，技术指标不降，还要能承受巨大的力学冲击，同时所有仪器都是自主研制，难度超乎想象。”张首刚说，“但我们做到了！”

　　全国10余家单位、200多人的科研团队、历时12年，终于将“光钟按计划交付上天”。空间光钟是原子钟研究的制高点，每一项性能的测量和优化都需要漫长的过程。由于成熟度低，许多电子、光学和物理系统都需要各方研究人员重新设计，反复试验。

　　在2022年为期80多天的攻关阶段，所有科研人员吃住都在实验室，连平常特别忙碌的张首刚有时也“吃不消”。“楼道里堆着架子床，我在实验室门口现场办公，方便与团队随时沟通。”张首刚回忆，“大家不怕辛苦，怕的是赶不上进度。”

　　万人操弓，共射一招，招无不中。在中科院国家授时中心，科研人员们精诚合作，集智攻关。正如张首刚所言：“每一名科研人员就是一个齿轮，把自己拧紧了、转起来，大家相互嵌套、精诚合作，我们一定能攀向一座又一座科学高峰。”

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）